تغییرات در روش پیوند سلول های بنیادی ممکن است به بیماران لوسمی کمک کند – Zomit

کیتی دویل احساس خوبی داشت. هنگامی که او در آوریل 2016 برای بررسی نتایج آزمایش خون معمولی به یک پورتال وب رفت، اکثر اعداد روی صفحه در محدوده مناسبی قرار داشتند. اما تعداد گلبول های سفید خون پایین به نظر می رسید. با مطب دکتر تماس گرفت. ساکن 58 ساله پیتسبورگ از آنها پرسید که چه اتفاقی افتاده است. کارکنان پرسیدند که آیا او اخیراً بیمار بوده است؟ او مریض بود. دویل در یک سفر خانوادگی سرفه بدی داشت، اما پس از مدتی از بین رفت. کارکنان گفتند که ممکن است به دلیل تعداد کم گلبول های سفید خون باشد، اما بهتر است آزمایش های خون بیشتری انجام شود.

دویل آزمایش‌های بیشتری انجام داد و تعداد گلبول‌های سفید خون او همچنان کاهش یافت. دکتر او را به یک متخصص هماتولوژی ارجاع داد و او از مغز استخوان او نمونه گرفت و آزمایشش مثبت شد. او به لوسمی یا بهتر بگوییم لوسمی حاد میلوئیدی یا AML مبتلا بود که در سلول های بنیادی خونساز در مغز استخوان شروع شد.

سلول های بنیادی خونساز به طور معمول به گلبول های قرمز حامل اکسیژن و گلبول های سفید خونی که با عفونت مبارزه می کنند، تبدیل می شوند. با این حال، سلول های سرطانی جایگزین سلول های سالم می شوند و خطر عفونت افزایش می یابد. سلول های بد سپس از مغز استخوان وارد جریان خون شده و به سیستم ایمنی و عصبی گسترش می یابند. میزان بقای 5 ساله برای AML کمتر از 30٪ است.

بدن دویل ولی در یک ضربه بی صدا بود. او برای از بین بردن سلول های بدخیم به دوزهای بالای شیمی درمانی نیاز داشت. سپس پزشکان توانستند با پیوند سلول‌های بنیادی از یک اهداکننده، سیستم ایمنی و خون‌ساز را بازسازی کنند. دویل خوش شانس بود: او ششمین از 10 خواهر و برادرش بود و دو برادرش کاملاً با او سازگار بودند.

اما مشکلی وجود داشت که بیماران مبتلا به لوسمی که پیوند دریافت کرده بودند در امان نبودند. اگر سرطان در نیمی از بیماران عود کند و سلول‌های جدید روزها، ماه‌ها یا حتی سال‌ها پس از پیوند با میزبان شروع به مبارزه کنند، پیوند سلول‌های بنیادی با مشکلات ایمنی خطرناکی همراه خواهد بود.

سلول های ایمنی اهدایی می توانند به بدن گیرنده حمله کنند. این وضعیت GVHD نامیده می شود. وارن شلومچیکرئیس برنامه پیوند سلول های بنیادی خونساز در مرکز پزشکی دانشگاه پیتسبورگ گفت: بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان می تواند وخیم باشد و منجر به مرگ شود.

اگرچه دویل سپاسگزار بود (درمان بالقوه وجود داشت و اهداکنندگان مایل به کمک به او بودند)، تشخیص او همچنان قوی بود. ترسید و به مرگ فکر کرد. اما دویل، یک متخصص سرطان، از او خواست که گزینه جدیدی را در نظر بگیرد.

از سال 2009، Schlomchik یک کارآزمایی بالینی روش متفاوت پیوند سلول های بنیادی را برای افراد مبتلا به سرطان خون مانند AML اجرا کرده است، به این امید که ممکن است خطر ابتلا به GVHD مزمن را کاهش دهد. درمان شامل فیلتر کردن دقیق زیرمجموعه‌ای از سلول‌های ایمنی اهداکننده بود که تصور می‌شد باعث این بیماری می‌شوند.

بنابراین، دویل یکی از 138 شرکت کننده در محاکمه بود. مانند بقیه پیوند، او آن را پس از شیمی درمانی دریافت کرد (در مورد او حاوی سلول های بنیادی اهدایی برادرش بود). انکولوژیست ها سه تا چهار سال است که وضعیت هر فرد را زیر نظر دارند.

گزارش محققان که در شماره ژانویه مجله انکولوژی بالینی منتشر شد، نشان داد که درمان تجربی آنها تا حد زیادی باعث کاهش بروز GVHD مزمن می شود. میزان بروز معمول بین 30 تا 60 درصد است. در این مطالعه، این میزان به حدود 7 درصد کاهش یافت.

نلسون چائوگروه سرطان خون و سلول درمانی دانشگاه دوک که در این مطالعه شرکت نداشت، مطالعه جدید را اولین قدم مهم توصیف کرد. چائو می گوید حفظ مزایای پیوند سلول های بنیادی استاندارد بدون قربانی کردن فعالیت سیستم ایمنی دشوار است. این نتایج باعث بهبود اتصال به مبارزه با GVHD می شود و “مهندسی اتصال” آینده همه آن است.

براساس پایگاه داده جهانی سرطان گلوبان، تقریباً 475000 نفر در سال 2020 به سرطان خون مبتلا شدند. لوسمی شامل طیف گسترده ای از سرطان ها است که بر سلول های خونی تأثیر می گذارد. در آن سال بیش از 300000 نفر بر اثر این بیماری جان خود را از دست دادند. لوسمی حاد میلوئیدی تنها یکی از انواع لوسمی است، اما هر سال باعث بیش از 11000 مرگ در ایالات متحده می شود.

پیوند خون و مغز استخوان حدود 70 سال است که به عنوان یک درمان سرطان خون مورد استفاده قرار می گیرد. این یک گام ارزشمند پس از شیمی درمانی و پرتودرمانی است که ماشین های سلولی فرد را از بین می برد. شلومچیک می گوید:

شما می توانید این سمیت را با بازگرداندن سلول های بنیادی خون از بین ببرید. بنابراین، اکنون می‌توانید دوزهایی از شیمی‌درمانی بدهید که فرد در حال مرگ است.

اما در اوایل، پزشکان متوجه یک پاسخ ایمنی خطرناک شدند. سپس در دهه 1990، زمانی که شلومچیک تحقیقات تازه کشف شده هماتولوژی خود را آغاز کرد، با مطالعه ای مواجه شد که او را به قدرت سلول های T پی برد. سلول های T نوعی از گلبول های سفید هستند که برای عملکرد سیستم ایمنی مهم هستند. این بیماران که سرطانشان عود کرده بود، پس از پیوند سلول بهبود یافتند. وارن شلومچیک با برادرش مارک، یک ایمونولوژیست تماس گرفت و آنها تصمیم گرفتند زیست شناسی سلول های T را مطالعه کنند تا راهی برای مبارزه با GVHD مزمن پیدا کنند.

در سال 2003، در آزمایش‌هایی که روی موش‌ها انجام شد، این دو برادر دریافتند که زیرمجموعه‌ای از سلول‌ها به نام سلول‌های T حافظه باعث شروع GVHD مزمن نمی‌شوند.

سلول های T سلول های ایمنی حافظه هستند که از قرار گرفتن در معرض قبلی برای شناسایی یک پاتوژن خاص یاد می گیرند. آنها در مقایسه با سلول های T خام که فاقد مهارت های تشخیصی خاص هستند، نوعی جانباز ایمنی هستند. سلول های T خام در واقع سلول های مشکل ساز بودند.

در سال 2007 ماری بلیکلی، یک انکولوژیست اطفال و پزشک پیوند مغز استخوان که در حال حاضر در مرکز تحقیقات سرطان فرد هاچینسون کار می کند، تلاش کرد کارهای شلومچیک را از موش به انسان منتقل کند.

یک تیم تحقیقاتی نحوه تمایز سلول های T خام از سلول های T حافظه را کشف کرده اند. آنها این کار را با ریختن خون اهدایی در یک سیستم تصفیه ویژه انجام دادند. محققان با یک کیسه مایع اهدایی شروع کردند که در واقع ترکیبی است که از مغز استخوان اهداکننده گرفته شده و حاوی سلول‌های خونی و سلول‌های ایمنی است. آنها کیسه را روی یک سیستم لوله مغناطیسی دو فوتی در دستگاهی به نام CliniMACS آویزان کردند.

درون کیسه مهره های آهنی کوچکی وجود داشت که هر کدام به آنتی بادی متصل شده بودند که برای یافتن و اتصال به سلول های T خام طراحی شده بود. همانطور که مایع از لوله ها عبور می کرد و آهنرباهای بیشتری روی دستگاه باقی می ماند، سلول های خام متصل به دانه های آهنی باقی می ماند. آنچه باقی ماند ترکیبی از سلول های T حافظه بود.

آزمایشات بالینی او برای بیماران سرطانی در سال 2009 با یک گروه 35 نفره در سیاتل و ییل، جایی که شلومچیک در آن زمان کار می کرد، آغاز شد. در سال 2015، آزمایشگاه شلومچیک به دانشگاه پیتسبورگ منتقل شد و در می 2016 کیتی دویل در یک مطب پزشکی در 13 مایلی دورتر به سرطان خون مبتلا شد.

نتایج اولیه اولین گروه Blakely & Schlomchick زمانی مثبت بود که دویل شیمی درمانی را کامل کرد و برای پیوند آماده شد. یکی از خواهر و برادرهایش سلول هایش را اهدا کرد و تیم به صورت مغناطیسی سلول های T خام را جدا کردند. حالا باید منتظر بمانند تا ببینند چه می شود. آنها انتظار داشتند چند هفته اول سخت باشد.

در واقع، دو نوع GVHD وجود دارد: GVHD حاد، یک واکنش رایج که بلافاصله پس از پیوند رخ می دهد، و نوع مزمن، که این آزمایش برای جلوگیری از آن طراحی شده است.

بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان نشانه این است که پیوند همچنان در حال تخریب سلول های سرطانی است اما با بافت گیرنده نیز مبارزه می کند. GVHD حاد مهمترین عامل خطر برای GVHD مزمن است. اما همچنین می تواند موقتی باشد و فقط چند ماه طول بکشد.

برای دویل، عوارض بعد از عمل حتی شدیدتر از شیمی درمانی بود. سه ماه خیلی خسته بود. او نمی توانست غذا را قورت دهد و دهانش درد می کرد. دویل می گوید من حدود 60 پوند وزن کم کرده ام. اما بعد به تدریج اوضاع بهتر شد. GVHD مزمن علائمی را نشان نداد.

به طور کلی، در بین 138 بیمار، میزان GVHD مزمن کاهش یافت در حالی که میزان GVHD حاد تحت تأثیر قرار نگرفت. کمتر از ده درصد از بیماران چندین ماه پس از پیوند به این بیماری مبتلا می شوند، زمانی که پزشکان انتظار دارند حدود نیمی از افراد به GVHD مزمن مبتلا شوند. در طول سه سال پیگیری، آنها هیچ مورد شدید GVHD مزمن را گزارش نکردند. بلیکلی گفت: “من فکر می کنم که ما شاهد یک سیگنال ثابت و واضح هستیم.” من از دیدن نتایج مثبت در کودکان و نوجوانان شگفت زده شدم.

بلیکلی و همکارانش گروهی از کودکان را که فقط یک سال دارند مطالعه می کنند.

کودکان خردسال کمتر به سرطان های خون مانند لوسمی و لنفوم مبتلا می شوند، اما ممکن است برای درمان نقص ایمنی و اختلالات متابولیک یا اختلالات مغز استخوان نیاز به پیوند سلول های بنیادی داشته باشند. بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان می‌تواند باعث ناتوانی‌های اجتماعی، به‌ویژه آسیب رساندن به کودکان شود یا از داشتن دوران کودکی طبیعی جلوگیری کند.

کوری کاتردانا فاربر، مدیر پزشکی برنامه پیوند سلول های بنیادی در موسسه سرطان دانا گفت: «این نتایج دلگرم کننده هستند و مستحق مطالعه بیشتر هستند.

البته، تخلیه سلول های T خام تنها یکی از چندین ایده دستکاری پیوند است که محققان امتحان کرده اند.

در روش های تجربی دیگر، سلول های T به طور کامل تخلیه می شوند یا از داروهایی برای جلوگیری از واکنش آنها با بدن گیرنده استفاده می شود. تا به امروز، هیچ یک از این روش‌ها در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده استاندارد، بهتر از درمان استاندارد (بدون پیوند مغز استخوان و فیلتراسیون سلول‌های T) عمل نکرده‌اند.

چائو می گوید ممکن است پیشگیری از GVHD مزمن با دارو ارزان تر و آسان تر باشد، اما رویکرد جدید تمام فعالیت سلول های T را سرکوب نمی کند. با تخلیه سلول های T خام، به نظر می رسد که درمان دقیق یا انتخابی بیشتری دریافت می کنید. پیوند هنوز با سرطان مبارزه می کند، اما ممکن است با میزبان مبارزه نکند.

البته نکات مهمی وجود دارد. کارآزمایی تیمی برای آزمایش GVHD مزمن طراحی شده بود، بنابراین آنها نتوانستند نتیجه بگیرند که آیا پیوند تجربی بر بقای لوسمی تأثیر می گذارد یا خیر. علاوه بر این، افراد هنوز شرایطی مشابه GVHD حاد را تجربه می کنند. اما هدف آنها، به گفته شلومچیک، حذف نسخه حاد نیست. می گوید:

هدف این است که بیمارانی تحت درمان قرار گرفته و کیفیت زندگی قابل قبولی داشته باشند. هدف داشتن یک زندگی خوب است. تا از عوارض بیماری خود نمرد.

چائو حتی مطمئن نیست که آیا این علائم ناشی از GVHD حاد است یا خیر. او می گوید بثورات، زخم و علائم گوارشی گزارش شده در این کارآزمایی بیشتر با آنچه تکثیر سلول های T نامیده می شود مطابقت دارد که در واقع نشانه افزایش جمعیت این سلول ها است. در این صورت این علائم اولیه اجتناب ناپذیر و حتی مطلوب هستند. او می‌گوید: «تشخیص و تمایز آن بسیار مهم است، زیرا اگر فقط تکثیر سلول‌های T باشد، می‌خواهید این اتفاق بیفتد.

طی چند سال آینده، بلیکلی و شلومچیک در مورد کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده در حال انجام در چهار مرکز پزشکی که در حال حاضر در حال انجام هستند، اطلاعات بیشتری کسب خواهند کرد. در این آزمایش‌ها، بیماران نمی‌دانند که آیا سلول‌های T خام از پیوندهایی که دریافت کرده‌اند حذف شده است یا خیر. بلیکلی انتظار دارد این آزمایشات برای سه سال دیگر ادامه یابد.

در سال‌های پس از پیوند، 14 بار از دویل نمونه‌های مغز استخوان گرفته شد تا عود بیماری بررسی شود. او در حال حاضر بدون GVHD است و سرطان او رو به کاهش است.